兒童血液腫瘤科 翁德甫醫師
基因突變與適者生存
人類因為基因的多樣性而發展出各種不同的特質，從現代人的祖先智人與強壯的尼安德塔人之爭，都是基因突變帶來天擇的結果，因此基因突變不見得是壞的象徵，如果從演化史的結果上來看，就是有許多更好的、更具有競爭力的基因突變而讓物種更容易存活下來，也是達爾文天擇說與適者生存的理論基礎。然而現代醫學改變了自古以來由基因與天擇所主導的生老病死，讓過去可能有生存優勢的基因不再具有優勢，反而成為一種「疾病」，最簡單的例子就是在瘧疾的流行區域，海洋性貧血或蠶豆症這種紅血球疾病，由於紅血球壽命較短，在感染瘧原蟲後較不易死亡，因此在過去曾經瘧疾肆虐的台灣，具有蠶豆症與海洋性貧血基因突變的原住民就有生存優勢，即使感染瘧疾也較易存活下來。然而在醫療與公衛發達之後，瘧疾被消滅，這些基因突變就不再擁有生存優勢，反而成為一種「疾病」。
海洋性貧血的基因遺傳
由於過去台灣人的祖先經歷過瘧疾感染的天擇，也才讓台灣人每一百人中，約有六位帶有地中海貧血基因遺傳，以台灣人口來推算，約有141萬人帶有海洋性貧血基因。而其中主要以甲型海洋性貧血(α型)與乙型海洋性貧血(β型)為主。而在東南亞新住民的增加後，某些過去台灣較少見的海洋性貧血(如Hemoglobin E)，也逐漸增加。甲型海洋性貧血在人體中，主要由第16對染色體所控制，每個染色體上面分別有α1與α2兩個基因來控制，因此一個人有四個α基因來掌控血紅素的合成。當其中一個α基因突變導致失去功能時，由於其他三個基因正常，因此即使抽血檢查也無法發現，必須進行基因檢查才能發現。稱之為帶因子。倘若發生了兩個α基因突變，無論是在同一個染色體上，或不同的染色體上，血液檢驗都會顯示輕微的小球性貧血，但是臨床上大多不會有症狀，也不會對健康產生影響。然而倘若父母同時都帶有α型海洋性貧血的基因缺陷，就有機會生下缺少三個α基因的兒童，稱之為H血紅素病(HbH disease)，在血液檢驗上，會出現輕度到中重度的小球性貧血，臨床表現差異極大，從毫無症狀到嚴重貧血，需要規則輸血的患者都有。而倘若缺少四個α基因，則會因為在胎兒時期，即發生嚴重的貧血而導致胎死腹中，即使出生也會因嚴重的貧血導致胎兒水腫，多半無法存活。而乙型海洋性貧血則是在第11對染色體上，分別各有一個β基因控制，倘若其中一個β基因發生突變導致β血紅素產量減少(β＋)，就會導致輕度乙型海洋性貧血，倘若其中一個β基因完全無法製造β血紅素(β0)，則會導致中度海洋性貧血。在父母都帶有乙型海洋性貧血基因的情形下，就有機會生下重度乙型海洋性貧血的兒童。重度乙型海洋性貧血的兒童在出生的時候因為此時血液中還是胎兒血紅素(HbF,α2γ2)為主，因此不會有症狀。在六個月之後，由於BCL11a基因開始表現，抑制胎兒血紅素生成與轉換成成人血紅素(HbA,α2β2)，由於完全缺乏β血紅素，無法正常製造紅血球，將導致兒童出現嚴重的貧血，必須靠規則輸血才能維持生命。輕度海洋性貧血多半沒有症狀也不用擔心，然而中度海洋性貧血在兒童時期也多半沒有症狀，偶爾可能會因為病毒感染導致貧血。而在20歲之後，可能因為脾臟吞噬過多不正常的紅血球而腫大，導致貧血症狀加重。過去認為此時將脾臟切除即可避免後續需要的輸血與排鐵治療。然而新的文獻已經指出，切除脾臟之後，將會導致中度海洋性貧血的患者出現各種血栓疾病(包括中風、門靜脈、深層靜脈拴塞、肺栓塞)，導致需要服用抗凝血劑。因此治療趨勢已經改為藉由規則的輸血與使用排鐵劑來控制脾臟腫大與貧血，避免切除脾臟。
過去由於醫療資源有限，許多父母不知道自己帶有海洋性貧血的基因而生下中度或重度海洋性貧血的兒童，因此台灣目前約有345位重度海洋性貧血患者需要持續接受輸血與排鐵劑治療，有鑑於此，國健署對於篩檢出小球性貧血的產婦，會再對其配偶進行海洋性貧血篩檢，若懷疑配偶也有海洋性貧血，則會再進一步針對胎兒進行海洋性貧血基因檢查，避免生下重度海洋性貧血的嬰兒。
重度海洋性貧血的基因治療
對於遺傳疾病來說，過去與現在的治療都以補充因基因缺陷缺少的蛋白質或進行異體骨髓移植為主，無論治療的費用或併發症都極其昂貴與複雜。而對於重度海洋性貧血的患者來說，若無在診斷早期有合適的捐贈者來進行骨髓移植，則必須每個月接受一到兩次輸血合併口服排鐵劑才能避免併發症的發生與維持正常的生活。而遺傳性疾病的新治療則希望針對疾病基因進行治療，希望利用各種新的技術來恢復基因的功能或改變疾病的嚴重度。
目前重度乙型海洋性貧血基因治療包括了Zynteglo基因治療，其步驟包括先收集病患的CD34+幹細胞(需達到12x 106cells/kg)，之後在體外使用Lentivirus 將βAT-87Q血紅素基因載入所收集的幹細胞內，接著再給予病患化療藥物Busulfan進行調理治療(Conditioning)，消滅病患體內具有基因缺陷的造血細胞，再將已經攜有βAT-87Q血紅素基因的幹細胞輸回病患體內(自體移植)，如此則可恢復病患的正常造血機能。在目前已完成的兩個臨床研究中，14位輸血依賴型(β＋/β＋)的乙型海洋性貧血病患，其中11位病患達成了造血功能恢復(Blood transfusionindependence)的目標，而後續的臨床試驗中，5位病人中，有4位達成造血功能恢復。然而目前的Zynteglo基因治療在最嚴重的β0/β0重度乙型海洋性貧血效果仍不見理想，在8位病人中，有5位病人必須回到規則輸血治療。原因可能是攜有βAT-87Q血紅素基因的幹細胞不足，新的臨床研究必須確定每一個幹細胞都能至少擁有一個攜有βAT-87Q血紅素基因的載體。另一家廠商研發OLT-300基因治療，其在Lentivirus中搭載了wide-type的β血紅素基因，經由直接的骨內注射(intrabone injection)來恢復造血機能，在年紀較輕的患者有較好的效果。這些基因治療雖然有望可以治癒患者，然而其過程必須先將病患的造血幹細胞送至中央實驗室，進行處理後，再送回病患的醫院輸注，仍然是整個治療過程中所面臨的難題，未來必須開發密封的自動化系統才能達成基因治療的普及。而在自體移植前，調理治療所使用的化療藥物可能導致病患不孕症或後續的未知併發症發生，這些問題必須在接受基因治療前多加考量。未來研發更有效的病毒載體與更有效率的β血紅素基因可能減少自體移植的風險。除了上述利用Lentivirus載體進行的基因治療外，新的基因編輯技術(zinc-fingernuclease technology)產品ST-400，可用來修復β血紅素基因，一位β0/β0重度海洋性貧血患者接受了ST-400治療後，已經成功恢復造血功能。
另外一種基因治療方式則是重新開啟胎兒血紅素的製造來恢復造血功能。在正常人出生後，由於胎兒血紅素與氧氣親和力較成人血紅素強，不適合供應成人活動時，身體組織的氧氣需求。因此正常人在出生後，會啟動BCL11a基因來抑制胎兒血紅素的製造。而新的技術分別利用Lentivirus搭載shRNA(short hairpin RNA)來關閉90%的BCL11a表現，或利用CRISP-Cas9技術抑制BCL11a基因，來重新開啟胎兒血紅素的製造。即可達到避免嚴重貧血與需要輸血治療的效果。
總而言之，千百萬年來的基因突變帶來生物的演化，然而基因突變同樣也會帶來各種遺傳性疾病的發生。新的基因治療包括了使用Lentivirus載體將修復的β血紅素基因載入造血幹細胞內、基因編輯修復突變的β基因來恢復正常造血功能，也可以利用關閉BCL11a基因表現來恢復胎兒血紅素製造，避免持續的輸血治療。這些基因治療在可見的將來，有朝一日，將會治癒遺傳性疾病。