營養科陳盈羽營養師

　　基因掌管著細胞的壽命，1930年遺傳學家McClintock與Muller在真核細胞中發現端粒，位於基因末端，以重複序列TTAGGG存在於人體中，作用是保護染色體、避免與其他染色體融合以及穩定基因結構。端粒是一個動態結構，其長度與細胞分裂次數有關，每進行一次，端粒就會隨之縮短，過短的端粒將失去功能，細胞則進入衰老狀態，許多研究顯示衰老細胞的堆積是造成老化與相關疾病的主要原因。

　　根據美國疾病管制與預防中心(CDC, 2009)與世界衛生組織(WHO, 2005)觀察的結果，端粒分子代謝與衰老相關之疾病有關，如癌症、第2型糖尿病、冠心病等，有趣的是，這些疾病可透過改變生活型態來降低40%~80%，如進行抗老化飲食與適度及規律的體能活動。

什麼東西會增加基因損壞的危險，進而影響端粒呢？

　　在2018年美國的研究中提到了自由基。那人體內的自由基又從哪裡來？粒腺體稱為細胞的發電廠，可將碳水化合物轉換成為ATP，提供細胞能量，在這個過程中即會產生自由基，活性氧分子(Reactive oxygenspecies, ROS)，在結構上有未配對的自由電子，其具有很強的化學反應活性，會造成基因的不穩定，已有許多研究指出細胞衰老與功能失調的粒腺體和較短的端粒有關。

哪些營養素、飲食可以保護端粒呢？

　　研究顯示可以食用具有抗氧化的營養素來消除自由基，接下來將簡要介紹維生素、礦物質、多酚和omega-3 脂肪酸對老化的影響。

１．維生素與礦物質

　　維生素C、D、E、葉酸、β胡蘿蔔素，礦物質鋅、鎂，皆能增加抗氧化力，Paul等人在2011年的研究中表示可保護端粒長度。

２．天然存在的多酚

　　茶黃素、綠茶與紅茶中的多酚，也具有抗氧化力，可降低體內發炎反應，此外Chan等人在2010年的研究觀察中，發現有喝茶習慣的中國男性老年人，有較長的端粒，與不經常喝茶的老年人比較，其平均壽命增加了5年。

３．Omega-3脂肪酸

　　已被世界公認為是促進健康的脂肪酸，人體內Omega-3與Omega-6脂肪酸的比例與端粒長度有關，Farzaneh-Far等人於2010年研究中表示較高的Omega-3脂肪酸濃度與端粒耗損呈負相關，具有保護基因的作用。

４．飲食組成

　　根據Lopez-Garcia的研究表示新鮮水果、蔬菜、豆類、魚、家禽類與全穀物的攝取，能降低發炎反應，另外Freitas-Simoesy等人在2016年研究中也指出其他抗氧化食物如種子、堅果、豆類、海藻和咖啡也與保護端粒長度有關聯。

　　此外，在其他相關研究中與食物種類有關的：穀物與全穀物的膳食纖維攝取量，對女性的端粒長度具有保護作用(Cassidy, 2010)；攝取加工肉類則會減少端粒長度(Nettleton, 2008)。

　　抗氧化劑的最佳來源是食物，而不是補充劑。天然食物中有多種植化物與無法進行人工萃取的成分，具有協同作用，非加工合成的補充劑可取代。

目前世界上哪種飲食方式是最能保護基因的健康呢？

答案是地中海飲食！

　　近一、二十年來，已被世界眾多醫學實證研究認可為最健康的飲食之一，相信許多民眾一定也有聽過，地中海飲食的原則是攝取新鮮水果、蔬菜、堅果和種子、全穀類、橄欖油、魚和低脂肉類、乳製品及適量攝入酒精，攝取富含抗氧化力的食物，可降低體內發炎反應及減少自由基，進而降低心血管疾病、慢性病的發生率，延長壽命。此外，還能刺激外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cells)中的端粒酶活性(Freitas-Simoes,2016)，再配合適度運動，可長期改善內皮微血管及心肺功能(Klonizakis, 2014)，對於健康非常重要。

　　目前醫學仍持續研究衰老機制與抗衰老，端粒縮短已被確定為衰老的主要原因之一(Vidacek,2010)。衰老是無法避免的，從出生起就是面對老化的開始，而現在我們可以透過最基本的飲食來著手，就有機會延長壽命，生活方式的改變就是最重要的開始。參考資料: https://www.cdc.gov/, https://www.who.int/, J Gerontol A Biol SciMed Sci, 2018, Vol. 73, No. 1, 39–47

兒童血液腫瘤科 翁德甫醫師

基因突變與適者生存

        人類因為基因的多樣性而發展出各種不同的特質，從現代人的祖先智人與強壯的尼安德塔人之爭，都是基因突變帶來天擇的結果，因此基因突變不見得是壞的象徵，如果從演化史的結果上來看，就是有許多更好的、更具有競爭力的基因突變而讓物種更容易存活下來，也是達爾文天擇說與適者生存的理論基礎。然而現代醫學改變了自古以來由基因與天擇所主導的生老病死，讓過去可能有生存優勢的基因不再具有優勢，反而成為一種「疾病」，最簡單的例子就是在瘧疾的流行區域，海洋性貧血或蠶豆症這種紅血球疾病，由於紅血球壽命較短，在感染瘧原蟲後較不易死亡，因此在過去曾經瘧疾肆虐的台灣，具有蠶豆症與海洋性貧血基因突變的原住民就有生存優勢，即使感染瘧疾也較易存活下來。然而在醫療與公衛發達之後，瘧疾被消滅，這些基因突變就不再擁有生存優勢，反而成為一種「疾病」。

海洋性貧血的基因遺傳

        由於過去台灣人的祖先經歷過瘧疾感染的天擇，也才讓台灣人每一百人中，約有六位帶有地中海貧血基因遺傳，以台灣人口來推算，約有141萬人帶有海洋性貧血基因。而其中主要以甲型海洋性貧血(α型)與乙型海洋性貧血(β型)為主。而在東南亞新住民的增加後，某些過去台灣較少見的海洋性貧血(如Hemoglobin E)，也逐漸增加。甲型海洋性貧血在人體中，主要由第16對染色體所控制，每個染色體上面分別有α1與α2兩個基因來控制，因此一個人有四個α基因來掌控血紅素的合成。當其中一個α基因突變導致失去功能時，由於其他三個基因正常，因此即使抽血檢查也無法發現，必須進行基因檢查才能發現。稱之為帶因子。倘若發生了兩個α基因突變，無論是在同一個染色體上，或不同的染色體上，血液檢驗都會顯示輕微的小球性貧血，但是臨床上大多不會有症狀，也不會對健康產生影響。然而倘若父母同時都帶有α型海洋性貧血的基因缺陷，就有機會生下缺少三個α基因的兒童，稱之為H血紅素病(HbH　disease)，在血液檢驗上，會出現輕度到中重度的小球性貧血，臨床表現差異極大，從毫無症狀到嚴重貧血，需要規則輸血的患者都有。而倘若缺少四個α基因，則會因為在胎兒時期，即發生嚴重的貧血而導致胎死腹中，即使出生也會因嚴重的貧血導致胎兒水腫，多半無法存活。而乙型海洋性貧血則是在第11對染色體上，分別各有一個β基因控制，倘若其中一個β基因發生突變導致β血紅素產量減少(β＋)，就會導致輕度乙型海洋性貧血，倘若其中一個β基因完全無法製造β血紅素(β0)，則會導致中度海洋性貧血。在父母都帶有乙型海洋性貧血基因的情形下，就有機會生下重度乙型海洋性貧血的兒童。重度乙型海洋性貧血的兒童在出生的時候因為此時血液中還是胎兒血紅素(HbF,α2γ2)為主，因此不會有症狀。在六個月之後，由於BCL11a基因開始表現，抑制胎兒血紅素生成與轉換成成人血紅素(HbA,α2β2)，由於完全缺乏β血紅素，無法正常製造紅血球，將導致兒童出現嚴重的貧血，必須靠規則輸血才能維持生命。輕度海洋性貧血多半沒有症狀也不用擔心，然而中度海洋性貧血在兒童時期也多半沒有症狀，偶爾可能會因為病毒感染導致貧血。而在20歲之後，可能因為脾臟吞噬過多不正常的紅血球而腫大，導致貧血症狀加重。過去認為此時將脾臟切除即可避免後續需要的輸血與排鐵治療。然而新的文獻已經指出，切除脾臟之後，將會導致中度海洋性貧血的患者出現各種血栓疾病(包括中風、門靜脈、深層靜脈拴塞、肺栓塞)，導致需要服用抗凝血劑。因此治療趨勢已經改為藉由規則的輸血與使用排鐵劑來控制脾臟腫大與貧血，避免切除脾臟。

        過去由於醫療資源有限，許多父母不知道自己帶有海洋性貧血的基因而生下中度或重度海洋性貧血的兒童，因此台灣目前約有345位重度海洋性貧血患者需要持續接受輸血與排鐵劑治療，有鑑於此，國健署對於篩檢出小球性貧血的產婦，會再對其配偶進行海洋性貧血篩檢，若懷疑配偶也有海洋性貧血，則會再進一步針對胎兒進行海洋性貧血基因檢查，避免生下重度海洋性貧血的嬰兒。

重度海洋性貧血的基因治療

        對於遺傳疾病來說，過去與現在的治療都以補充因基因缺陷缺少的蛋白質或進行異體骨髓移植為主，無論治療的費用或併發症都極其昂貴與複雜。而對於重度海洋性貧血的患者來說，若無在診斷早期有合適的捐贈者來進行骨髓移植，則必須每個月接受一到兩次輸血合併口服排鐵劑才能避免併發症的發生與維持正常的生活。而遺傳性疾病的新治療則希望針對疾病基因進行治療，希望利用各種新的技術來恢復基因的功能或改變疾病的嚴重度。

        目前重度乙型海洋性貧血基因治療包括了Zynteglo基因治療，其步驟包括先收集病患的CD34+幹細胞(需達到12x 106cells/kg)，之後在體外使用Lentivirus 將βAT-87Q血紅素基因載入所收集的幹細胞內，接著再給予病患化療藥物Busulfan進行調理治療(Conditioning)，消滅病患體內具有基因缺陷的造血細胞，再將已經攜有βAT-87Q血紅素基因的幹細胞輸回病患體內(自體移植)，如此則可恢復病患的正常造血機能。在目前已完成的兩個臨床研究中，14位輸血依賴型(β＋/β＋)的乙型海洋性貧血病患，其中11位病患達成了造血功能恢復(Blood transfusionindependence)的目標，而後續的臨床試驗中，5位病人中，有4位達成造血功能恢復。然而目前的Zynteglo基因治療在最嚴重的β0/β0重度乙型海洋性貧血效果仍不見理想，在8位病人中，有5位病人必須回到規則輸血治療。原因可能是攜有βAT-87Q血紅素基因的幹細胞不足，新的臨床研究必須確定每一個幹細胞都能至少擁有一個攜有βAT-87Q血紅素基因的載體。另一家廠商研發OLT-300基因治療，其在Lentivirus中搭載了wide-type的β血紅素基因，經由直接的骨內注射(intrabone injection)來恢復造血機能，在年紀較輕的患者有較好的效果。這些基因治療雖然有望可以治癒患者，然而其過程必須先將病患的造血幹細胞送至中央實驗室，進行處理後，再送回病患的醫院輸注，仍然是整個治療過程中所面臨的難題，未來必須開發密封的自動化系統才能達成基因治療的普及。而在自體移植前，調理治療所使用的化療藥物可能導致病患不孕症或後續的未知併發症發生，這些問題必須在接受基因治療前多加考量。未來研發更有效的病毒載體與更有效率的β血紅素基因可能減少自體移植的風險。除了上述利用Lentivirus載體進行的基因治療外，新的基因編輯技術(zinc-fingernuclease technology)產品ST-400，可用來修復β血紅素基因，一位β0/β0重度海洋性貧血患者接受了ST-400治療後，已經成功恢復造血功能。

        另外一種基因治療方式則是重新開啟胎兒血紅素的製造來恢復造血功能。在正常人出生後，由於胎兒血紅素與氧氣親和力較成人血紅素強，不適合供應成人活動時，身體組織的氧氣需求。因此正常人在出生後，會啟動BCL11a基因來抑制胎兒血紅素的製造。而新的技術分別利用Lentivirus搭載shRNA(short hairpin RNA)來關閉90%的BCL11a表現，或利用CRISP-Cas9技術抑制BCL11a基因，來重新開啟胎兒血紅素的製造。即可達到避免嚴重貧血與需要輸血治療的效果。

        總而言之，千百萬年來的基因突變帶來生物的演化，然而基因突變同樣也會帶來各種遺傳性疾病的發生。新的基因治療包括了使用Lentivirus載體將修復的β血紅素基因載入造血幹細胞內、基因編輯修復突變的β基因來恢復正常造血功能，也可以利用關閉BCL11a基因表現來恢復胎兒血紅素製造，避免持續的輸血治療。這些基因治療在可見的將來，有朝一日，將會治癒遺傳性疾病。

兒童遺傳代謝暨內分泌科 蘇本華醫師

        台灣目前初婚年齡逐年提高，高齡產婦的比例也是逐年增加。因此，所有兒科醫師(特別是新生兒科醫師)常會被問到高齡產婦的問題，以及五花八門的產前診斷工具，包括羊膜穿刺羊水染色體檢查、羊水晶片檢查，甚至次世代定序分析。

產前遺傳檢查，培育健康寶寶

        統計學上已確定高齡產婦生育染色體異常兒的機率較低齡產婦高。因此高齡孕婦懷孕期間除了定期產檢外，尚應進一步接受產前遺傳檢查，以早期確定胎兒之健康情形。

        基因檢查的檢體主要是經由羊膜穿刺、絨毛採樣及臍帶血採集，這三種方法都可以直接取得胎兒細胞作進一步的染色體或基因檢查，診斷是否有唐氏症、愛德華氏症、巴陶氏症與透納氏症等染色體異常，或是其他染色體構造上的異常。必要時也可以經由羊水細胞取得胎兒的DNA，進一步作基因的診斷。根據本院過去的研究顯示，台灣胎兒染色體異常之分佈，最常見的染色體異常是trisomy 21(唐氏症)；性染色體最常見的異常為Turner syndrome(透納氏症)，而reciprocal translocation(染色體相互易位)是最常見的結構異常。

         善用產前遺傳診斷的方法，透過當前檢驗技術能診斷胎兒狀態，達到及早診斷，預防重於治療、婦女生育保健的目的。

關注生長數據，養成健康兒童

        當孕期順利結束，迎接新生兒，生長發育便成了父母的關注焦點。兒童生長是一個動態的過程，隨著時間的推展，兒童的身高、體重、器官均會增長，身高與體重則是評估孩童成長健康與否的重要指標。

        科學家估計一個人的身高大約80%是由遺傳來的DNA序列變異所影響，身高大部分是受到這些遺傳變異組合所控制，每一個遺傳變異都對身高有著小部分的影響，加上環境因素（飲食、運動、睡眠、疾病）交互作用下所產生的結果。

        父母瞭解孩子的潛力身高範圍後，可以透過定期測量孩童身高、觀察生長速率，來了解孩子生長是否正常。生長速率是評估孩童生長較為客觀的方法之一，遺傳則是影響孩童最終身高的重要因素。我們可以從生長速度將生長分為三階段：出生後第一年為極快速生長期，4歲至青春期前維持穩定的生長速度，青春期為孩童第二個生長加速期，持續發育至女孩骨齡14歲男孩16歲其身高即接近最終成人身高。

那麼，如何評估身材矮小呢？可以從四個面向來作為診斷依據：

(1)身高：藉由身高曲線圖、父母身高與生長速率來評估。

(2)骨齡：通常專科醫師會由兒童左手及左手腕骨的X光攝影來判讀骨齡，藉以了解骨骼之成長情況。

(3)生長激素激發性試驗：門診篩檢後進行相關測試，包括運動激發測試與藥物激發測試。

(4)放射性分析：透過顱部X光攝影與核磁共振（MRI），排除下視丘-腦垂體病變及下視丘-腦垂體發育異常等腦部的病理因素。

改善生活習慣，接受適當治療

    由於身材矮小可能影響孩子自尊造成情緒問題，經評估後確認為身材矮小的小朋友，會先從四大方向去改善：

(1)均衡飲食：應採均衡的攝取、不偏食不挑食、定時定量原則。

(2)規律運動：跳繩和打籃球有助於長高，在打籃球、跳繩等運動時，跳躍對肌肉就是一種拉扯，而肌肉對骨骼產生牽引的力量可以刺激骨骼成長。

(3)充足睡眠：原則採睡足八小時，最好每天十點之前就上床去睡覺了，因為在這段時間還沒進入熟睡期的話，就會錯過生長激素分泌大量的時機。

(4)避免肥胖：當孩童處於肥胖的時候，就會導致越多的荷爾蒙儲存在脂肪中，中樞系統就會以為身體已進入青春期，提早讓第二性徵出現，這就代表骨齡會超前，生長板就會提早關閉，最後的結果就是小朋友就停止長高了。

        以上四點都做到，但還是長不高且遇到以下幾種狀況，就可以找醫師諮詢尋求生長激素治療：(1)SHOX缺乏症、(2)生長激素缺乏症、(3)普瑞德威利氏症候群、(4)透納氏症或(5)出生體重小於妊娠年齡。

結語   

        隨著醫療技術不斷發達，台灣晚婚晚孕的現象持續增加，面對有生育計劃的父母，兒科有責任向孕婦提供詳細、正確的遺傳診斷資訊，同時在新生兒照護與兒童生長上給予專業協助。從產前到產後，打造健康的兒童生長之路。