粒線體電位調控型離子通道於子宮頸癌之臨床意義和其對子宮頸癌細胞之作用

研究焦點
  • 研究的緣起:衛生署國健局公佈癌症統計資料顯示,2011年子宮頸癌佔台灣女性癌症死亡排名第7位。子宮頸癌佔歐洲婦女癌症發生第七位、全球癌症發生率第三位,子宮頸癌主要發生於開發中國家,佔所有癌症女性的13%,西元2010年產生553,119個子宮頸癌的新病例,估計約有288,109個病人會因此死亡。
    電位調控型離子通道(voltage-dependent anion channel, VDAC)和己糖激酶(hexokinase, HK)或Bcl-2交互作用促進細胞增生,和Bax作用參與細胞死亡。粒線體外膜的VDAC和內膜的adenine nucleotide translocase (ANT)及基質的cyclophilin D (CypD)組成permeability transition pore complex,VDAC並可於粒線體外膜和translocator protein (TSPO)及HK交互作用。HK2涉及glucose-6-phosphate的產生並和細胞自噬有關,單單人類乳突狀病毒(human papillomavirus, HPV)的感染還不足以造成子宮頸癌的形成,自噬被報告扮演很重要的角色。本研究主要是探討(1) HPV是否透過細胞自噬或影響HK2,再透過自噬,影響子宮頸癌的進展(2) VDAC1與其相關因子及HK2的關係,如何影響細胞自噬和子宮頸癌之進展(3)確認那些VDAC1相關因子與子宮頸癌較有關聯後,以這些因子為標靶,合併放射或化學治療,改善子宮頸癌病患的預後和存活。
  • 研究的結果:粒線體電位調控型離子通道( voltage-dependent anion channel 1;VDAC1)免疫染色強和子宮頸癌較深的基質侵犯(大於1毫米侵犯深度)及較大的腫瘤(大於4公分直徑)有關,且子宮頸癌病人會有較高的癌症復發及較差的預後。當阻斷粒線體電位調控型離子通道基因時,會降低子宮頸癌細胞增殖和移行能力,並降低粒線體膜電位和增加反應性氧化物的產生。當干擾VDAC1和hexokinase結合的反應物加入,或阻斷VDAC1基因,均會加強cisplatin的細胞性。
  • 臨床的應用:以VDAC1為標的,藉由阻斷VDAC1之表現和cisplatin之合併使用,可以加強毒殺子宮頸癌細胞的作用,並減少cisplatin的用量,進而降低cisplatin化學治療的副作用。更重要的是,當cisplatin和干擾hexokinase及VDAC1結合之化學物,如methly jasmonate和clotrimazole合併使用,可以加強毒殺子宮頸癌細胞的作用。因而,我們可以進一步研究,影響VDAC1、hexokinase和粒線體表現的化合物,可以應用到子宮頸癌的治療。子宮頸癌組織免疫反應強之VDAC1,會有較深的子宮頸基質侵犯深度和較大的癌症腫塊。且子宮頸癌組織VDAC1免疫反應強之病人,會有較高的癌症復發和較差的存活。VDAC1的免疫反應,可以用來預測病人之預後,並判定那些病人需加強放射療法合併鉑金,那些病人不需輔助治療,以減低病人副作用,並提供個人化的精準治療。
王博輝 婦產部教授;中山醫學大學附設醫院醫學研究所教授
本篇論文發表於在2016年之世界著名醫學雜誌「癌症學」Oncotarget (2016) 7(4):4210-4225