肝癌在台灣 – 林敬斌醫師
流行病學
一、發生率及盛行率
肝細胞癌 (Hepatocellular carcinoma，以下簡稱肝癌) 的發生率在男性是每十萬人有二十五人，在女性是每十萬人有十人。年發生率在慢性 B型肝炎的人是0.826 ％，在大於35歲的慢性 B型肝炎病人是2.77％，在肝硬化的人是5.6 ％，在B 型肝炎病毒表面抗原(HBsAg) 陰性的肝硬化病人是4.5-6.2 ％，在HBsAg 陽性的肝硬化病人是5.7-7.7 ％。肝癌的盛行率在鹿谷鄉40歲至69歲的男性是0.32％，在澎湖群島是0.16％。 肝癌是台灣最常見的惡性腫瘤，在民國69年的統計中，男性與女性的每十萬人死亡率分別是26.10 及8.14，台灣的肝癌年齡標準化死亡率高於日本及新加坡。
二、地緣分布
台灣的肝癌死亡率在東部山區有顯著的較高，而在西部山區則較低。最高的死亡率見於澎湖群島，烏腳病分布區及東部山區原住民居住市鎮。值得注意的是部分高死亡率區恰好也是烏腳病盛行區。此點顯示環境因素對肝癌的發生也佔一重要地位。
三、年齡
肝癌最盛行的年齡見於31至60歲之間，在民國50年代，最高的發生率是在41 至50歲之間，但在爾後的研究則為50至60歲。肝硬化併發肝癌的平均年齡是56.7歲，在非肝硬化者則為52歲。HBsAg 陽性的肝癌病人，其平均年齡是55歲，而在HBsAg 陰性且C 型肝炎病毒抗體陽性的肝癌病人,其平均年齡是65.7 歲。
從小兒科肝癌病人的研究中，可發現有HBsAg 及肝癌家族聚集的現象，且肝癌兒童的母親中，有93.3％是HBsAg 陽性。在小兒原發性惡性肝腫瘤中，肝癌的發生率遠大於肝芽細胞癌(hepatoblastoma) ，此點與日本及美國大不相同。
四、性別
男性比女性的比例是3-8 ：1 ，在小兒科病人為4：1。從肝癌死亡率的長期趨勢看來，男性的死亡率增加，而女性則無多大改變；此種男女有別的結果暗示著除了B 型肝炎病毒之外，其他的因素（如性荷爾蒙）在肝癌的病因學上佔有重要的角色。
五、民族團體
原住民有較高的肝癌死亡率，而客家人則有較低的死亡率。
六、危險因子
可能的危險因子包括HBsAg 陽性慢性肝炎、肝硬化、家族有肝癌病人，有肝病的既往史，紅血球Rh系統c 抗原陽性,C 型肝炎的感染也被認為是肝癌的危險因子。
男性公務人員中40歲以上，B 型肝炎病毒帶原者對非帶原者會得到肝癌的相對危險性是223，但在爾後的追蹤則為98.4。HBsAg及HBeAg（B 型肝炎病毒e 抗原）皆為陰性者其勝算比（odds ratio）為1，HBsAg陽性而HBeAg 陰性者則增為17.9，在HBsAg 及HBeAg 皆為陽性的病人，其勝算比則高達64.7。
抽煙、喝酒、花生消耗量、生魚片攝取的頻率、心臟疾病、消化性潰瘍、瘧疾、高血壓、糖尿病、輸血、父母或子女是否有肝病等等，皆與肝癌無關。
臨床表現
1.對已知有肝炎、黃疸、肝硬化病史的病人每年兩次的定期篩檢發現有異常。
（1）降低腫瘤死亡率的唯一選擇是定期監測病人以便提早發現腫瘤而即時給予有效的治療。因此定期監測必須侷限在如果診斷肝癌時還能夠治療的肝硬化病人，也就是說晚期肝硬化(Child-Pugh class C)和有嚴重內科疾病的病人是不必監測的(反正萬一得到肝癌也無法接受治療)。根據腫瘤體積加倍時間是3~4個月，Bruix(J Hepatol 2001)建議每半年定期檢查胎兒蛋白和肝臟超音波，遵循這個方式找到的腫瘤有50%以上是單一的(solitary)，但是其中只有一半可以接受根除性治療。
（2）胎兒蛋白(AFP)和肝臟超音波:
東方人的肝癌有80-90%會上升，在美國和歐洲只有60-70%的病人會上升， 肝臟超音波是更為敏感的方式。在高危險群超音波是比胎兒蛋白上升更敏感。
（3）高危險群篩檢的臨床意義:
在義大利的肝硬化病人每年找到3%肝癌發生率，但並沒有增加可能治癒腫瘤(potentially curable tumor)的偵測率。Sherman(Semin Oncol 2001)也指出對高危險群進行監測不能延長存活。篩檢並無法改變壽命， 預防才能增加壽命。雖然目前仍建議對高危險族群進行篩檢，未來這些疾病壽命的主要改變不是來自篩檢，而是來自包括B型肝炎疫苗普遍接種的預防性策略。
2.病人因為其他的原因或常規內科檢查的一部分而得到不正常的肝功能。
3.病人因發燒或體重減輕而被檢查。
4.(更少見)肝癌症狀包括腫瘤破裂(血性腹膜，hemoperitoneum)、惡病質(cachexia)、腹痛、或由於肝硬化門靜脈高壓的胃腸道出血。
理學檢查
1.病史－確定診斷：
（1）經皮穿刺切片(core biopsy)是必要的，因為診斷肝癌所必須的重要結構會被細針抽吸(FNA)錯失，細針抽吸(FNA)常不足以做診斷。
（2）有肝硬化的情況而切片檢體沒有”典型”的肝癌表現需要特殊染色，包括 AFP、reticulin、desmin、polyclonal CEA、和 mucin染色(用來排除)。
2.非侵犯性診斷標準(non-invasive criteria):
切片診斷不是強制性的，Bruix(J Hepatol 2001)對大於2公分的腫瘤發展出非侵犯性診斷標準。因此，肝癌可以下兩種方式可靠地診斷:
（1）兩種影像學檢查(超音波、電腦斷層、核磁共振)一致顯示大於2公分而且動脈多血管(hypervascular)的腫瘤。
（2）一種影像學檢查合併胎兒蛋白大於400ng/ml。
TNM疾病分期系統
2002年AJCC分期標準:
Stage I
T1
單顆腫瘤而且沒有血管侵犯
Stage II
T2
單顆腫瘤有血管侵犯, 或多顆腫瘤且沒有一顆超過5公分
IIIa
T3
多顆腫瘤且任一顆超過5公分, 或腫瘤侵犯門靜脈或肝靜脈的主要分支
IIIb
T4
腫瘤直接侵犯膽囊以外的鄰近器官或穿透臟壁腹膜(visceral peritoneum)
IIIc
N1
區域淋巴轉移
Stage IV
M1
遠處轉移
F0 第0-4級纖維化(無到中度纖維化)
F1 第5-6級纖維化(嚴重纖維化/肝硬化)
對大多數而言，肝癌是兩個疾病合而為一: 潛在性肝病和癌症。就預測預後而言，出現肝硬化可能是和TNM分期一樣重要或更重要，因此傳統的TNM分期是不夠的，嚴重纖維化/肝硬化對存活有不良的影響，但AJCC分期太複雜。
新的肝癌分期系統
由於目前分期系統的困境產生了幾種新的肝癌分期系統。仍不清楚義大利CLIP、香港CUPI或其它系統是否能提供臨床研究良好的設計或是提供病人適當的分類。
Cancer of the Liver Italian Program(CLIP) Staging:
CLIP分期在肝癌的義大利族群是有效的(Hepatology 2000)，看起來比Okuda分期系統更敏感，可以產生6種預後分組(score 0~5)。
治療摘要
手術切除是肝癌唯一根治性的治療，然而，大多數病人在疾病發現時因為肝功能不佳(75%以上的病人有潛在的慢性肝病)、兩側肝葉疾病、或肝外轉移而無法切除。因此，肝癌的整體可切除率只有10~25%。如果肝癌無法切除，預後很差，中位存活期只有幾個月。即使接受手術切除的病人，5年復發率高到83%。無法手術切除或是手術後復發適合非手術性的治療, 非手術性治療可以是局部區域性的，包括酒精注射(PEI)、射頻腫瘤滅除術(RFA)、或動脈栓塞(TAE)。當區域淋巴轉移或是肝外轉移，局部區域性治療就不適合，當主要門脈系統受到侵犯時，動脈栓塞也不適合。對無法接受上述這些治療的病人，通常會考慮全身性化療。
根治性療法(curative treatment)
1.手術切除:唯一根治性的治療，台灣可切除者的病人不到10%
（1）部分肝切除的適應症:
一般選擇: non-cirrhotic 或 Child-Pugh A (5年存活30%)。但是2002年ASCO建議最好選擇沒有症狀、肝功能正常的單一腫瘤(< 5公分)以達到手術最好的效果。肝功能正常不是由Child-Pugh分類來評估，最理想的病人是沒有明顯門靜脈高壓而且膽紅素正常的病人。選擇這類病人不會發生手術後肝衰竭和相關的死亡率，預期的5年存活率可以超過70%。
（2）手術方法:
一定要做手術中超音波以偵測額外的腫瘤病灶和引導解剖學上的切除(segmentectomy)以消除未被認出的局部散佈。手術邊緣至少要1公分(< 1公分易復發)。即使如此，切除後的長期結果被高復發率抵消(5年大於70%)。
（3）手術結果:
非肝硬化病人，手術死亡率 < 5%，5年存活率 > 30%。
肝硬化病人，手術死亡率 >10%，若可從手術存活則5年存活率30%。
肝硬化病人和非肝硬化病人的長期結果相似。
（4）前導性或輔助性化療:
目前沒有資料建議追加任何前導性或輔助性化療。
2.肝移植(在台灣肝炎盛行, 不太可行):
（1）肝移植適應症:
一般選擇: 針對Child-Pugh B、C和肝功能不良。小於5公分的腫瘤預後優於大於5公分的腫瘤(55個月 vs 24個月)，因此大多數的機構不願對大於5公分的腫瘤進行移植。2002年ASCO建議必須侷限在 < 5公分的單顆腫瘤或 ≦3公分的3顆腫瘤，適當選擇的病人5年存活率可以達到70%而復發率低於15%，但手術死亡率高到20%。
3.酒精注射(Ethanol):
（1）透過許多藥物的腫瘤內注射可以達到腫瘤壞死。在射頻腫瘤滅除術出現以前，經皮酒精注射(PEI)被廣泛接受為治療肝癌最不具侵犯性的方法，它是在超音波或電腦斷層的導引下經皮注射純度95%以上的酒精，酒精引起肝細胞內的蛋白質凝固變質而造成肝腫瘤細胞的凝固性壞死。一般給法：10~20cc tiw x 12次，治療的耐受性良好，可以減輕治療費用。
（2）經皮酒精注射的適應症:
主要針對小於2公分的單顆腫瘤、遠離肝臟穹窿(hepatic dome)的病灶、和肝功能不良的病人。對不是血管豐富(hypovascular)的腫瘤效果較好(動脈栓塞則對多血管腫瘤效果較好)。Bruix(Hepatology 2002)建議酒精注射是不適合肝移植病人的第一線治療選擇。大於3公分的病灶復發率高、施行期間明顯疼痛、必須重複治療，因此限制了這個技術的可用性。
（3）經皮酒精注射的療效
大多數研究報告治療到4公分的病灶。治療的反應率取決於病灶直徑，通常≦3公分的病灶達到100%，小型腫瘤的存活最好。Livraghi T(Radiology 1995)證實Child-Pugh肝硬化分級A、B、C的3年存活率分別是79%、63%、12%，對於Child-Pugh A和可以手術切除的病人，手術切除的3年存活率(79%)稍微高於經皮酒精注射(71%)。然而對於Child-Pugh B的病人，經皮酒精注射的存活率比手術切除稍微好一些。
4. 射頻腫瘤滅除術(Radiofrequency ablation，RFA)
（1）原理：
射頻腫瘤治療的原理與一般電燒(electrocautery)並不相同，目前它已經廣泛地取代經皮酒精注射做為局部區域摘除性治療的選擇。電燒是利用電流通過探針前端的加熱器，由電燒探針的尖端直接將熱傳導到周圍的組織，而其組織的傷害則依賴探針所釋放出的熱量而定。射頻治療所用的方式有時被稱作冷電燒，是在超音波指引或電腦斷層指引下，將治療探針(probe)穿過皮膚，插入腫瘤組織中，然後接上電源放出交流電，當交流電經過組織時，使得組織當中的電子被激盪，當電子循著電流方向的改變而前進時，電子激盪造成了對包圍在電極周圍的組織產生了摩擦熱。這個過程會產生高熱，電極本身並不產生熱量，而只有組織被加熱，不過組織可將一部份熱傳導回探針，當組織接受了足夠量的熱度達到攝氏50-100℃時，受治療的組織會產生凝固性壞死(coagulation necrosis)，因此像蛋被加熱一樣，癌細胞便被固定而死亡。
（2）優點：
這種治療方式的優點是傷口小，治療時間短，可以一次將腫瘤組織完全殺死，做完治療後若沒有發生併發症，24小時內即可出院，縮短住院天數。
（3）射頻治療的缺點及限制：
射頻治療用於肝硬化病人或者腫瘤靠近主要的膽道系統時，都要特別謹慎。當腫瘤很靠近肝臟表面，位於肝臟包膜之下(subcapsular tumor)時，射頻治療的過程中發生出血的機會較高，可能促進腹膜內腫瘤散佈。對於大血管旁的腫瘤，射頻治療若以經皮治療的方式，則靠大血管旁的腫瘤細胞因血管的冷卻效應而使溫度提升不足，殺滅腫瘤的能力便會減弱，可能導致治療不完全。如果腫瘤很靠近中空臟器，積極的治療或許會導致腸管或中空臟器的穿孔。出血是最常見的併發症，在射頻的電極針拔出後，電極針穿過組織之通道出血的機會可達29.8%，但出血量都很少(小於5CC)。
（4）RFA的適應症:
2002年ASCO指出: 對≦3公分的腫瘤效果酒精注射一樣。對3公分以上的腫瘤完全反應率不到50%, 因此這樣大小的腫瘤效果不如手術切除。
（5）RFA的療效：
Tanabe KK(Cancer 2004)報告的最好療效是小於4公分的單一腫瘤。 Sironi S(Am J Roentgenol 1999)證實腫瘤大小到2公分的病人，完全反應率有85%。
（6）RFA和PEI何者較好？
Lin SM(Gastroenterology 2004)將≦4公分的腫瘤隨機分成RFA或PEI，結果RFA的局部腫瘤惡化率、整體存活率、和無癌病存活率都優於PEI。
（7）RFA和手術何者較好？
Montorsi M(J Gastrointest Surg 2005)在小於5公分的單一腫瘤比較手術切除和RFA，兩者在4年存活率沒有差別，但RFA的復發率較高。
（8）RFA治療後的追蹤一般是做完治療的一個月後，以電腦斷層檢查為主，有時候也可以使用超音波或磁振造影的方式追蹤；若是太早追蹤的話，檢查出來的影像不容易區分究竟是殘存的腫瘤或是治療後發生的變化。假如仍有殘存或復發的腫瘤可以接受第二次的治療。如果又有新長出的腫瘤，仍可重覆應用此法再作治療。
緩和性療法(palliative treatment)
1.經動脈(化療)栓塞[Trans-arterial (chemo)embolization, TAE/TACE]
（1）經動脈栓塞使用Gelatin(一種可溶性栓塞物)或Ivalon(一種永久不溶性栓塞物)等的栓塞劑(embolizer)注射到供應腫瘤的肝動脈分支(TAE)，或者再附加注射和油性碘(lipiodol)混合在一起的化療藥物(TACE)。廣泛應用的單一化療藥物是doxorubicin，美國偏好將cisplatin、doxorubicin和mitomycin C併用。
（2）經動脈(化療)栓塞的適應症:
無法手術切除的肝癌的緩和性治療：主要的目的是減輕疼痛，65%有效。
肝臟切除的輔助療法(adjunctive therapy)，爲等待肝臟移植的患者做準備(bridge to liver transplantation)和射頻腫瘤滅除術(RFA)合併使用
（3）經動脈(化療)栓塞的禁忌症:
門靜脈栓塞或Child’s C或肝硬化。
（4）經動脈栓塞的效果:
最初的大型隨機研究比較TAE/TACE(cisplatin或doxorubicin)或支持性療法，都確認TAE/TACE的抗腫瘤效果，但無法證明證明對存活有幫助。
Lo CM(Hepatology 2002)和Llovet JM(Lancet 2002)的隨機研究則指出TACE對某些肝功能正常的病人有存活幫助。Llovet JM(Lancet 2003)對7個動脈栓塞的隨機研究進行多重分析，顯示TACE能改善2年存活率(odds ratio=0.53)，中位存活期可以超過2年，不過很少能將病人轉變成可能手術切除。
（5）最近爭議點：
最初對動脈閉塞的想法是引起腫瘤內部缺血，藉由改變位於細胞表面的幫浦允許較多的化療藥物進入癌細胞而達到較高的腫瘤反應。然而，許多最近的研究卻指出腫瘤缺血的壞處多於好處，因為它會直接刺激血管新生、腫瘤侵犯、腫瘤代謝，也會對細胞凋亡產生抗性。
2.動脈內化療(Intra-arterial CT): 提高反應率但沒有存活幫助動脈內化療可提高藥物暴露400倍。但若藥物從全身性靜脈注射較有效, 則不該做動脈內化療。有人研究動脈內FLAP(FUDR+LV+ADR+CDDP)反應率 > 40%, 尚未達到中位存活期。
3.全身性化療：沒有有效的化療，沒有標準化療。
（1）沒有證據指出化療可以延長存活，doxorubicin和epirubicin是最常被研究的藥物，單一藥物反應率大約10~15%，併用其它化療藥物反應率增加到20~35%其它舊一代(5-FU、cisplatin、etoposide、mitoxantrone、vinblastine)的化療藥物和新一代(capecitabine、gemcitabine、irinotecan、paclitaxel)的化療藥物都不能顯示任何較好的反應率。
（2）傳統對化療反應率評估的標準對肝癌不適用, 反而存活期較有用,無法切除者的中位存活期是6個月。
4.標靶治療：
（1）Bevacizumab(Avastin™ )：Schwartz JD(Proc ASCO 2004)：反應率只有8%。
（2）Erlotinib(Tarceva™)：Philip PA(Proc ASCO 2004)：反應率只有10%。
（3）Thalidomide(Thado)：Schwartz JD(Proc ASCO 2003)：反應率只有6%。
5.荷爾蒙治療：
Grimaldi(JCO 1998): 男性荷爾蒙對無法切除的肝癌沒有作用。
Bruix(Hepatology 2002): tamoxifen對晚期肝癌沒有任何幫助。
自發性破裂
肝癌的自發性破裂是最悲慘的臨床表現，發生率有地域性的差異。香港的發生率14.5%。在日本，自發性破裂佔了所有肝癌死亡原因的10%。相反地，在西方國家的發生率相當低，在英國的發生率不到3%。醫師面對這個併發症常覺得無助，香港瑪莉皇后醫院在2001年發表他們對自發性破裂經驗的回顧，30天的死亡率是38%，中位存活期只有8.9星期。接受肝切除病人的存活期25.7個月，不適合接受肝切除而接受肝動脈化療栓塞病人的存活期9.7個月。
Lai ECS(1990)曾指出自發性破裂不會影響根除性切除的存活結果, 然而這個研究指出自發性破裂後接受肝切除的存活比沒有發生自發性破裂的病人差(25.7個月 vs 49.2個月), 雖然正確原因不明, 我們可以觀察到自發性破裂肝癌的腫瘤體積明顯較大而且較常見肝臟外復發。
預後因子
香港瑪莉皇后醫院在2001年6月的JCO發表他們對230位接受根除性切除的肝癌所進行的前瞻性研究來分析長期存活(>5年)病人的預後因子, 5年的無病存活率是20%, 5年的整體存活率是37%。
病理性分期(pTNM stage)是唯一對存活率和無病存活率都有意義的預測因子。
危險因子
1.肝炎病毒感染(B型肝炎和肝硬化的重要性)
Beasley :前瞻性研究22107位40~60歲的中國男性
先前B型肝炎病毒感染(-), 肝硬化(-): 肝癌每年發生率0.003%
先前B型肝炎病毒感染(+), 肝硬化(-): 肝癌每年發生率0.5%
先前B型肝炎病毒感染(+), 肝硬化(+): 肝癌每年發生率2.4%
= 台灣B型肝炎帶原的男性, 每10萬人有495人得肝癌
*病毒性肝炎感染的可能路徑:
在亞洲, B型肝炎感染的主要模式是周產期(perinatal)的母嬰垂直感染。帶原母親所生之新生兒有40%的機會遭受B型肝炎病毒感染,而新生兒在感染病毒後有九成以上會成為帶原者。
*從病毒性肝炎發展到肝癌的可能過程:
因B型肝炎病毒的染色體組(genome)嵌入宿主染色體,使肝細胞繼續產生HBsAg → 病人容易變成肝硬化→ 再經過一連串基因和環境的刺激→ 變成肝癌。台灣從1984全面接種使兒童HBsAg感染率由10.5%下降到到1.7%。1997年台大醫學院張美惠等人在一項探討B型肝炎疫苗接種對兒童肝癌發生率的研究發現, B型肝炎疫苗接種計畫後，我國兒童肝癌發生率已下降。
2. 肝硬化
（1）80%的肝癌病人有肝硬化: 仍不清楚是肝硬化本身引起肝癌,或是引起肝硬化的原因才是致癌因子。
（2）高發生率區: 幾乎所有的肝硬化都是HBV引起的macronodular，高發生率區肝硬化有 ≧ 50%變成肝癌，低發生率區有4% 變成肝癌。
但有些下列情況則發生率增加:
20% risk for untreated hemochromatosois(血色素沉著症) with cirrhosis 40% risk in cirrhosis related to α1-antitrypsin deficiency。
3.肝毒素(Hepatotoxin)：
（1）黃麴毒素(aflatoxin)由黃麴菌(Aspergillus flavus)和相關黴菌產生， 在動物是強力致癌物; 在亞洲因食物儲存方式, 它也是主要致病因子。Ross(1992)指出尿液中出現黃麴毒素而且HBsAg(+)的病人得到肝癌的相對危險性是59，第一次証明HBV和黃麴毒素的暴露對肝癌有加乘關係，尿中出現aflatoxin-nucleic acid adduct增加2~3倍的危險性，監測這個生物標記的濃度在評估個人危險性可能非常有用。
（2）氯乙烯(vinyl chloride)和砷(arsenic):肝臟的血管肉瘤(angiosarcoma)（3）二氧化釷(顯影劑的一種):angiosarcoma,hepatoma,Cholangiocarcinoma
（4）口服避孕藥和男性荷爾蒙: 肝臟腺瘤(adenoma)
至少有一個案例為了健美的目的使用肌肉增強劑(anabolic steroid)而發生肝癌。口服避孕藥後得到肝癌的案例也曾報告過。雖然estrogen可以在齧齒動物(rodent)引起肝癌, 但在人類流行病學的關聯從未被清楚地證實。
（5）酒精濫用(alcohol abuse):
酒精雖然不是致癌物, 但是對B型及C型肝炎病毒致癌性有加成作用。而且酗酒者容易發生肝硬化, 發生肝癌的機會也跟著提高。
4.男性較普及: 為什麼男性遠比女性常見, 仍不清楚
（1）是否與生活方式有關? 如男人喝酒多
（2）是否與性荷爾蒙的新陳代謝有關?
參考資料:
台灣肝病防治基金會 陳健弘醫師。