中山醫學大學附設醫院 血友病中心 翁德甫醫師
血友病發生的原因與機轉是什麼？
血友病的發生來自於性別染色體X染色體上的基因突變，有三分之二的病友來自於家族基因遺傳導致血友病的發生（有家族史），三分之一的病友則來自於自然的基因突變（無家族史）。因此健康的父母仍然有可能會誕生血友病的兒童。血友病基因的缺陷會導致凝血因子功能的減少，輕度的基因缺陷導致輕微的凝血因子功能減少（輕型血友病），中度的基因缺陷會導致中度的凝血因子功能減少（中型血友病），而嚴重的基因缺陷則會導致重度血友病。血友病的基因缺陷在兒童出生的時候即以決定，除非在治療過程中發生抗體，否則並不會改變每一位血友病病友的疾病嚴重度。
血友病關節病變的原因？
健康的人在受傷時，也會有關節出血的情形，但是由於凝血功能正常，進入關節腔的血液並不多，因此不會帶來危害。然而重型血友病病友由於凝血功能的缺陷，關節受傷後導致血液持續進入關節腔中，而這些血液中含有的「鐵」，在關節腔中無法被排出與代謝，就會導致關節腔持續的發炎反應。因此雖然許多病友認為自己的關節很少出血，但是積少成多，每年一到二次的關節出血，累積十到二十年就是三～四十次的關節出血，這些累積在關節腔內的鐵就會導致關節持續的破壞而不可恢復。因此，理想的血友病治療追求「關節零出血」，即是希望「關節年出血次數」達到一年小於一次，這樣才能真正達到維持關節健康的理想。
血友病為什麼要做預防治療？
過去的研究已經證實，如果能維持體內第八因子大於1%以上的功能，對於關節的健康有決定性的影響。而越早於兒童時期開始預防治療（在關節小於兩次出血）前，可以達到最好的治療效果。因此，規則的預防治療，讓體內的第八因子功能維持在1%以上，避免關節受傷出血，進而避免鐵質沈積在關節腔內導致的關節破壞。
短效與長效第八因子有何不同？
血友病治療的進展在2010年以前，進展的非常緩慢，從輸血治療進步到血漿凝血因子，再進步到第一代至第三代的傳統合成凝血因子（短效），傳統的第八因子因為人體肝臟代謝速度較快，因此藥效較短（半衰期約8~12小時），在標準的預防治療中，每週需要施打二～三次才能達到足夠的保護效果。而所謂長效的第八因子，藉由新技術延長第八因子的藥效（半衰期可以達到16~18小時），則在2012年之後，由各家廠商分別推出不同的產品。在這些長效第八因子產品中，主要的延長藥效技術有兩種：第一種是利用Fc蛋白融合技術，利用人體本身保存抗體的機轉來減緩第八因子的代謝，進而延長第八因子在體內的藥效。另一種技術則將原本的第八因子接上新的人造分子（PEG）來減緩第八因子在肝臟的代謝，PEG技術在過去已用於許多短效藥物的藥效延長，因此多家廠商也將這樣的技術用在延長第八因子的藥效上。
為何長效第八因子的藥效延長只能達到一點五倍？
將相同的Fc蛋白融合或PEG技術用在第九因子，可以達到三到五倍的藥效延長。然而在第八因子身上，同樣的技術卻只能達到約一點五倍的延長，其中的原因是人體內的第八因子需要受到類血友病因子蛋白(VWF)的保護（若失去類血友病因子VWF的保護，第八因子的半衰期只剩下兩小時。而受到類血友病因子保護的第八因子，則可以維持正常的半衰期）。因此，新的長效第八因子技術雖然減緩了第八因子的代謝，但是卻沒有改變類血友病因子的代謝，因此類血友病因子代謝的速度（半衰期）就決定了長效第八因子藥效（半衰期）的天花板（最長半衰期）。而臨床研究也顯示：若病友有較高的類血友病因子濃度，則長效第八因子藥效可以更明顯的延長。
採用PEG技術的長效第八因子是否安全？
長效的第八因子使用Fc蛋白融合與PEG兩種技術，在所有的研究與文獻中都證實這兩種技術在安全性上，並沒有明顯的差異。雖然PEG分子與過去被用於添加於食品的塑化劑同樣屬於人造分子的一種，但是PEG屬於專門用在延長藥物藥效的技術，本身並沒有塑化劑干擾荷爾蒙的副作用與風險。而人體可以藉由肝臟與腎臟來將PEG分子排出，較小的分子可以同時經由腎臟與肝臟代謝排出，較大的分子則主要由肝臟代謝。無論在動物試驗或過去同樣使用PEG技術的藥物研究結果，都證實長效第八因子使用的PEG劑量不會對人體的肝臟或腎臟造成負擔，也沒有任何安全性異常的報告。而在使用PEG技術的三家廠商中，其各自的臨床研究也都證實了PEG在人體使用的安全性。三家廠商使用的PEG分子量大小分別為20kDa、40kDa與60kDa。越小的PEG分子可以越容易被人體代謝，而越大的PEG則可以帶來較長的第八因子半衰期。
在兒童使用的安全性研究中，發現六歲以下的兒童可能因為免疫系統尚未成熟，在使用60kDa PEG長效第八因子預防治療過程中，有抗PEG抗體的發生，導致第八因子的藥效無法延長，而這樣的抗PEG抗體在六歲以上的兒童或成人並沒有被發現。然而根據這樣的觀察結果，廠商不建議將60kDa的PEG產品用於12歲以下的兒童，這樣的使用建議也同樣受到美國與歐盟食品藥物管理局的認可。
新的長效型凝血因子的藥效是否有差異？
長效第八因子根據其不同的臨床研究設計與結果，分別有不同的預防治療建議與劑量，使用Fc蛋白融合技術與20kDa和40kDa PEG技術的長效第八因子建議每三到五天或每週注射兩次來達到最佳的保護效果。而使用60kDa PEG技術的臨床研究則證實可以每五到七天施打一次，維持足夠的保護效果。
一個加拿大最新的研究也指出，比較Fc融合蛋白與使用20kDa PEG的兩種長效第八因子，在整體的藥效之間並沒有明顯的差別，但是在25%的病友身上，則可以發現個體差異，這些病友對其中一種長效第八因子反應較好。另一個小型的研究也顯示採用60kDa PEG的長效第八因子，相較於Fc融合蛋白技術可以達到顯著的藥效延長與保護效果提升。
由這些臨床研究結果顯示在長效第八因子中，採用60kDa PEG的第八因子可以為大部分的病友帶來每週注射一次，即可達到足夠保護效果的好處。
如何達成理想的血友病治療？
血友病由於凝血因子功能缺陷導致關節出血，而預防治療可以有效的避免關節出血的發生。然而由於傳統第八因子藥效較短，預防治療需要每週三次以上的注射才能達到足夠的保護效果。新型的第八因子帶來較長的藥效，減少預防治療的注射次數。不同的長效第八因子採用不同的新技術，但是擁有相同的安全性。使用60kDa PEG的長效第八因子可以達成每週一次的預防注射而維持足夠的效果。
每一位病友間都存在個體差異，而對不同的長效產品反應不同，就如同一件褲子無法穿在每一個人身上，每一位病友都應該利用藥物動力學檢查與自己的生活習慣來選擇最適合自己的長效第八因子治療方式，才能達到最理想的血友病預防治療效果。
